Un axone abîmé dans une plaque va lentement se dissoudre, dégénérer et finalement entraîner la mort du neurone dont il dépend. Après plusieurs années d'évolution, la multiplication des plaques entraînera la mort d'un nombre croissant de neurones un peu partout dans le cerveau. Le cerveau s'atrophie. Cette mort lente et progressive des neurones entraîne l'aggravation progressive des symptômes; on entre alors dans la forme secondairement progressive.
Si la maladie continue à évoluer, les lésions s'accumulent. Il ne sera alors plus possible aux neurones sains restants d'effectuer le travail: le handicap s'installe.
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